Gen Pemetabolisme Obat : CYP2C

      Gen pada kromosom yang berada di dalam sel autosom manusia yang bersifat diploid, terdiri dari pasangan alternatif sequen nukleotida yang disebut sebagai alel. Alel satu dibedakan dari alel yang lain berdasarkan perbedaan sekuen nukleotida, sehingga membentuk variasi genetik. Adanya variasi genetik pada setiap individu dapat mempengaruhi struktur dan fungsi protein yang diekspresikan. Adanya ekspresi protein fungsional yang dipengaruhi oleh variasi genetik menjadi kajian dalam farmakogenetik, khususnya ekspresi gen-gen yang terlibat dalam metabolisme obat (Robinson, 2003; Limdi and Veenstra, 2009).

Faktor genetik berpengaruh sebesar 20-95% terhadap variabilitas disposisi obat pada individu, sedangkan sisanya dipengaruhi oleh usia, fungsi organ, kesesuaian terapi, interaksi antar obat, dan karakteristik penyakit. Pada saat obat dikonsumsi, diserap dan didistribusikan pada sisi aksinya, obat akan berinteraksi dengan target (reseptor dan enzim), kemudian diekskresikan. Penelitian di bidang farmakogenetik terkait peran enzim yang berperan pada metabolisme suatu obat, termasuk transpor membran yang mempengaruhi absorbsi, distribusi, dan ekskresi obat berperan penting dalam membantu memprediksi keberhasilan terapi suatu penyakit (Ingelman-Sundberg, 2004).

Variasi gen antar individu dalam respon terhadap obat telah banyak dipelajari, namun kapasitas untuk memprediksi keamanan dan efikasi dosis standar obat masih relatif rendah. Pada umumnya pengobatan standar yang diberikan hanya memberikan efek terapeutik sebesar 50% dari total populasi pasien, sedangkan 50% pasien yang lain mengalami underdosis yang menyebabkan pasien tidak mendapatkan efek terapeutik dari suatu obat secara optimal atau overdosis yang menyebabkan pasien menderita keracunan obat. Hal ini sangat berisiko terutama untuk terapi yang menggunakan obat-obat dengan indeks terapi yang sempit, antara lain obat anti kanker, anti koagulan, dan obat-obat psikoaktif tertentu (Crettol et al., 2010).

Sitokrom P450 atau CYP450 merupakan enzim yang terlibat dalam jalur metabolisme utama untuk senyawa obat dan substansi yang lain. Pengetahuan mengenai substrat, inhibitor, dan inducer enzim CYP450 dan bagaimana satu obat mempengaruhi kinerja obat lain melalui sistem ini dapat membantu prediksi terjadinya efek samping obat yang tidak diinginkan (Adverse Drug Interaction/ADI) yang serius (Ishizaki, 2002). Adanya variasi genetik menyebabkan perbedaan ekspresi enzim CYP450 pada setiap individu, sehingga enzim diekspresikan dalam jumlah yang lebih tinggi atau lebih rendah. Interaksi obat dapat terjadi pada saat dua obat atau lebih yang diregulasi oleh enzim yang sama terjadi secara bersamaan, sehingga terjadi penurunan atau peningkatan aktivitas enzim CYP450 tertentu yang menjadikan metabolisme obat menjadi lebih lambat (poor metabolizer/PM) atau lebih cepat (ultra rapid metabolizer/UM) dibandingkan metabolisme normal (excessive metabolizer/EM). Hal ini berpengaruh terhadap efikasi dan toksisitas obat pada tiap individu (Fieldhouse, 2000; Johnson and Evans, 2002 ).

Enzim CYP450 yang mempengaruhi kecenderungan individu memiliki fenotip pemetabolisme cepat maupun pemetabolisme lambat antara lain termasuk dalam subfamili CYP2C, yaitu CYP2C9 dan CYP2C19. Kedua enzim ini diekspresikan dalam hepar. Enzim CYP2C9 terlibat dalam metabolisme 10 % obat, sedangkan enzim CYP2C19 terlibat dalam metabolisme 20% obat. Prevalensi polimorfisme gen yang mengkode kedua enzim ini pada populasi negara-negara di Asia lebih tinggi dibandingkan gen yang mengkode enzim CYP450 yang lain.

Frekuensi varian kedua gen ini bervariasi pada tingkat populasi ras dan suku yang berbeda. Sebagai contoh, frekuensi varian gen CYP2C9 pada ras kaukasia (Eropa) sekitar 20 %, pada ras negroid (Afrika-Amerika) sekitar 6% (Scordo et al., 2001), dan pada populasi ras oriental (Asia) sebesar 3 % (Yoon et al., 2000 ; Yang et al., 2010), sedangkan frekuensi varian gen CYP2C19 pada ras kaukasia sekitar 6% dan 1% pada ras negroid (Afrika-Amerika). Frekuensi yang lebih tinggi terdapat pada ras Asia dibandingkan kaukasia, yaitu sebesar 19% untuk Jepang, 15 % untuk China, dan 13 % untuk Korea (Sohn, 2002).