Mekanisme Mycobacterium tuberculosis dalam menghambat kerja Makrofag

Lipoprotein 19 kDA merupakan salah satu agonist TLR yang sinyalnya melalui TLR2 dan MyD88 untuk menstimulasi respon proinflamatori. Data penelitian Fortune et al.(2004) dan Allenbach et al. (2006) menunjukkan lipoprotein 19 kDA menghambat transkripsi CIITA yang diinduksi IFN-γ melalui TLR2 dan MyD88. Data yang didapatkan dalam penelitian ini mengindikasikan bahwa aktivasi TLR2 memungkinkan penghambatan sinyal IFN-γ terhadap makrofag, namun hal ini bukan satu-satunya mekanisme yang dilakukan oleh M. tuberculosis untuk menghambat makrofag.  mAGP Mycobacterium merupakan agonist TLR2 yang menghambat respon makrofag terhadap  IFN-γ melalui TLR2^-/-  , C3H/HeJ, dan MyD88^-/- . Hal ini menunjukkan bahwa mAGP juga merupakan jalur signal alternatif.

Data penelitian Allenbach et al. (2006)  menunjukkan adanya mAGP yang menstimulasi produksi TNF-a tanpa dipengaruhi oleh MyD88. Peneliti berhipotesis bahwa mAGP mengaktivasi reseptor immun bawaan yang lain dan terlibat pula dalam cascade penghambatan signal IFN-γ terhadap makrofag.  Penelitian ini mengindikasikan mAGP mungkin memediasi aktivasi makrofag yang bersifat MyD88-independent dan berdampak pada fungsi yang signifikan. Reseptor immun bawaan yang terikat oleh mAGP selain TLR2 mampu mengenali peptidoglikan bactericidal, antara lain protein pengenalan peptidoglikan, TREM, dan NOD.

Komponen dinding sel Mycobacterium dalam kultur yaitu lipoprotein 19 kDA dan peptidoglikan telah teridentifikasi dalam fagolisosom makrofag. Walaupun mekanisme Mycobakterium dalam mengikat reseptor imun bawaan sekaligus menghambat sinyal IFN-γ terhadap makrofag belum dapat dipaparkan dengan jelas, namun adanya TLR2 dalam fagosom setelah patogen diambil menunjukkan keberadaan TLR2 dipicu oleh komponen Mycobakterium. Selain itu hal ini mungkin juga disebabkan oleh vakuola Mycobacterium yang permeabel terhadap beberapa makromolekul. Reseptor immun bawaan sitoplasmik seperti NOD juga terdapat dalam fagosom Mycobacterium.

Aktivasi respon immun bawaan yang berasosiasi dengan penghambatan sinyal IFN-γ penghambatan aktivasi maupun fungsi STAT1 belum dapat dipaparkan dengan jelas. Pada penelitian Fortune et al. (2004), TLR2 berada ‘sendiri’ atau berkonjungsi dengan TLR4 teraktivasi yang menstimulasi makrofag untuk menghasilkan IL-6. Produksi IL-6 berkontribusi terhadap penghambatan signal IFN-γ. Namun dalam penelitian ini, mAGP maupun lipoprotein 19 kDA tidak menginduksi produksi IL-6. Hal ini mengindikasikan mekanisme penhambatan ini bersifat IL-6-independent.

IFN-γ dibutuhkan oleh makrofag untuk membunuh M. tuberculosis dan berperan penting dalam kerja makrofag. Dalam penelitian Fortune et al. (2004), M. tuberculosis menghambat signal IFN-γ pada manusia dan makrofag mencit melalui beberapa jalur pada level transkripsi dan ekspresi protein. Penghambatan sinyal IFN-γ berkorelasi kuat dengan fagositosis makrofag mencit terhadap M. tuberculosis. mAGP maupun lipoprotein 19 kDA tidak signifikan mempengaruhi produksi NO (Nitrogen monooksida) pada makrofag. NO merupakan mediator penting dalam pembasmian Mycobacterium secara in vivo maupun in vitro, namun beberapa penelitian menunjukkan NO bukan satu-satunya mediator IFN-γ untuk mengaktivasi makrofag. Pada beberapa penelitian, mencit yang kekurangan IFN-γ lebih rentan terhadap infeksi M. tuberculosis dibandingkan mencit yang kekurangan NOS (NO sintase). Data yang didapatkan dalam penelitian ini mengindikasikan bahwa mAGP dan lipoprotein19 kDA menghambat mekanisme signal IFN-γ terhadap makrofag yang bersifat produksi NO-independent.

Beberapa komponen M. tuberculosis menurunkan modulasi signal IFN-γ pada makrofag. mAGP kompleks dan lipoprotein 19 kDA memiliki pengaruh fungsi yang sama namun memiliki mekanisme penghambatan pada jalur yang berbeda. Penghambatan sinyal IFN-γ melalui mekanisme ganda (redundant) memungkinkan M. tuberculosis bertahan dalam makrofag dengan cara menurunkan modulasi makrofag. Penghambatan makrofag membunuh M. tuberculosis berlangsung seiring dengan penghambatan sinyal IFN-γ dengan cara menurunkan modulasi ekspresi MHC kelas II dalam mempresentasikan antigen Mycobacterium, sehingga memungkinkan Mycobacterium lolos dari eradikasi sistem immun inang.