PENUAAN RETINA

Sistem syaraf pusat mengalami remodelling pada saat terjadi berbagai proses fisiologis, seperti perkembangan, pembelajaran, dan penuaan. Penuaan pada sistem saraf pusat merupakan fenomena yang alami, sebagai penyebab kerusakan fungsi yang bersifat progresif dan irreversible. Proses ini dicirikan dengan hilangnya neuron pada region tertentu, penurunan dalam melepaskan neurotransmitter, dan kerusakan fungsi koognitif. Beberapa agen penyebab proses tersebut antara lain stres oksidatif dan akumulasi protein yang berubah fungsi menjadi pemacu aktivitas proteolitik.

Retina merupakan bagian dari sistem saraf pusat yang memiliki tipe neuron dan koneksi yang dikenal sangat detil dan terdapat marker berupa sel yang spesifik dalam jumlah yang banyak. Berbagai subtipe retina terdapat dalam beberapa retina mamalia. Retina merupakan target sensitif yang potensial mengalami degenerasi yang dipengaruhi oleh usia (penuaan). Secara khusus, fotoreseptor dicirikan dengan aktivitas metabolisme dengan kecepatan yang sangat tinggi, yang selalu terpapar oleh cahaya dan sangat sensitif terhadap kerusakan oleh cahaya.

Degenerasi parsial dan melemahnya fungsi fotoreseptor sel batang yang dipengaruhi oleh usia telah banyak diteliti pada retina mencit. Reduksi jumlah sel ganglion merupakan pengaruh dari penuaan. Pengetahuan mengenai jalur retina normal sangat terbatas dalam menjelaskan adanya modifikasi struktural pada bagian dalam retina yang diduga merupakan konsekuensi dari terjadinya penuaan. Sirkuit retina merupakan perubahan plastis sebagai konsekuensi dari degenerasi fotoreseptor, berupa proses degenerasi neuron dan berakibat pada terbentuknya koneksi yang baru. Sebagai contoh, adanya proses degenerasi cepat dari fotoreseptor batang pada mencit rd1 berasosiasi dengan hilangnya dendrit batang bipolar, redistribusi reseptor glutamat, dan mengurangi kompleksitas komunikasi sel secara horisontal. Pada bentuk lain degenerasi retina, sel bipolar batang menunjukkan perubahan kontak dengan sel konus dan pembentukan sulur baik pada sel horisontal maupun fotoreseptor yang teramati pada mencit mutan yang kehilangan sinapsis fotoreseptor fungsional. Perubahan yang sama juga terjadi pada retina yang mengalami penuaan. Hasil studi terkait dengan hal ini menunjukkan adanya penyimpangan proses neuron bipolar batang sebagai konsekuensi dari penuaan. Deteksi adanya penuaan pada retina dapat dilakukan dengan menggunakan teknik imunokimia, mikroskopi elektron, dan mikroskopi konfokal.

Studi mengenai penuaan retina menunjukkan adanya kelas neuron yang kedua pada retina mencit, yaitu sel horisontal dan bipolar batang mengalami proses pertumbuhan yang menyimpang menuju lapisan luar inti sel (ONL), berupa pembentukan sulur pada sel bipolar batang. Proses pemanjangan sel bipolar batang dan sel horisontal terjadi secara terus menerus dan berkembang selama tahun kedua usia mencit. Proses penyimpangan ini juga dicirikan dengan gradien spasial dengan jumlah yang meningkat dari bagian tengah ke tepi retina. Gradien spasial menggambarkan adanya banyak tipe degenerasi retina. Hasil studi menunjukkan bahwa bagian tepi retina paling sensitif terhadap penuaan. Penyimpangan proses menyebabkan struktur normal sinapsis pada ONL berubah menjadi ektopik. Proses pemanjangan sel batang bipolar dan sel horisontal selama tahun hidup mencit dapat dinterpretasikan sebagai perubahan plastis.

Terdapat kesesuaian spasial yang spesifik antara pre dan post marker pada ujung sulur. Struktur pre sinaptik yang mengandung Bassoon, Kinesin 2 dan sinaptophysin secara berdampingan membentuk klaster yang positif terhadap reseptor pre sinaptik mGluR6, yang merupakan reseptor 6 glutamat metabotropik, spesifik pada jalur ONL. Hasil positif terhadap pelabelan mGluR6 yang dipengaruhi oleh aktivitas reseptor, menunjukkan bahwa sinapsis ektopik fungsional. Analisis mikroskopi elektron menunjukkan adanya struktur normal sinapsis ektopik, yang berada diantara invaginasi lengkungan batang, yang berpindah ke bagian luar retina, diantara lapisan inti sel di bagian luar.

Proses penyimpangan digambarkan pada berbagai penelitian mengenai degenerasi retina hewan model. Sebagai contoh, sulur dendrit bipolar batang terdapat pada percabaan pelepasan retina pada hewan model yang mengalami retinitis pigmentosa, pada mencit RCS, yang mengalami mutasi terhadap Bassoon dan Caf1. Beberapa penelitian menggambarkan adanya remodelling retina kedua yang disebabkan oleh degenerasi fotoreseptor, seperti hipertropi sel Muller, migrasi neuron ke sisi ektopik dan pembentukan koneksi baru di sepanjang retina. Analisis percobaan hasil induksi dan pewarisan degenerasi retina menjelaskan adanya penggantian fenotipe selluler dan morfologi neural retina. Remodelling jalur batang digambarkan melalui mencit rd1 yang mengalami mutasi pada gen spesifik batang yang menyebabakan kematian sel batang pada hari ke-10 setelah kelahiran. Sel bipolar batang menunjukkan retraksi dendritik dan akson ujungnya tertahan pada struktur sinaptik yang immature. Modifikasi juga terjadi pada sirkuit konus, baik pada sel konus maupun dendrit sel horisontal pada mencit rd1 muda yang membentuk sulur akson yang baru dan retraksi dendrit sel konus bipolar terjadi terus menerus. Selama degenerasi sel batang pada manusia, sel batang yang bertahan, sel horisontal, dan sel amakrin terjadi pemanjangan akson yang tidak normal di sepanjang retina.

Reorganisasi yang bersifat progresif pada jalur sel batang, sebagai konsekuensi dari hilangnya fotoreseptor dan perubahan pada konektivitas sinaptik diantara fotoreseptor dan target selnya pada dua model degenerasi fotoreseptor, seperti mencit albino homozigot P23H line 1 dan mencit RCS (royal college surgeon). Adanya degenerasi fotoreseptor dipengaruhi oleh modifikasi perangkat sinaptik yang menghubungkan  fotoreseptor dengan neuron kedua, yaitu sel batang dan sel konus bipolar, serta sel horisontal.

Proses penyimpangan melibatkan neuron pada bagian dalam retina yang secara langsung berhubungan dengan fotoreseptor seperti dijelaskan dengan percobaan pada hewan model mencit mutan pada protein Bassoon sitometrik pre sinaptik. Protein ini merupakan komponen pita fotoreseptor yang kehilangan Bassoon karena bassoon tidak tertambat pada zona aktif pre sinaptik yang mencegah perkembangan fungsi sinaptik secara benar. Sel bipolar batang dan sel horisontal pada retina mutan bassoon membentuk sulur pada ONL dan terjadi proses penyimpangan disepanjang layer fotoreseptor menunjukkkan sisi sinaptik ektopik.

Karakteristik dan mekanisme yang mendorong terjadinya proses penyimpangan pertumbuhan pada ONL yang dipengaruhi penuaan masih belum dapat dijelaskan secara lengkap. Hipotesis yang baru dapat disusun melalui informasi adanya pemanjangan proses penyimpangan diikuti dengan disfungsi fotoreseptor. Walaupun tidak ada kehilangan fotoreseptor yang nyata pada retina mencit tua, ada kemungkinan bahwa neuron kedua yang tumbuh abnormal merupakan dampak awal secara langsung dari disfungsi fotoreseptor yang dipengaruhi oleh usia yang tidak menujukkan tingkat kematian sel yang signifikan. Kerusakan fungsional dari retina mencit ditunjukkan pada mencit berusia 17 bulan, yang pada ERG menunjukkan penurunan gelombang amplitudo yang signifikan dibandingkan mencit muda. Modifikasi struktural yang terdapat pada penelitian awal pada mencit mutan yang mengalami kehilangan fungsi protein Bassoon. Walaupun mutan ini tidak menunjukkan adanya degenerasi fotoreseptor, struktur sinaptik pada bagian luar retina menunjukkan abnormalitas utama, termasuk pita yang terapung bebas pada lengkungan sel batang, sehingga sinapsis sel batang tidak fungsional. Hal ini menyebabkan perubahan pada sel batang bipolar. Sel bipolar dan horisontal mutan Basson menunjukkan adanya sulur pada ONL yang membentuk struktur berupa sinapsis. Jumlah ektopik sinapsis dan proses pembentukan sulur secara gradual meningkat terus menerus, baik pada mutan Bassoon maupun mencit tua. Faktor yang berbeda hanyalah remodelling yang terdeteksi pada pada mutan bassoon dan remodelling mencit yang bersifat temporal. Pada mutan Basoon, modifikasi terjadi selama tahap awal kehidupan mencit, yang meningkat terus selama tahun kedua dari usia mencit. 

Sumber :

Terzibasi, E., Calamusa, M., Novelli, E., Domenici, L., Strettoi, E., and Cellerino, E. 2009. Age-dependent remodelling of retinal circuitry. Neurobiology of Aging. Vol. 30 : 819-828.