Monday 6 April 2015

Efek Fisiologis Transplantasi Neural Stem Sel



1.      Efek Immunosupressif transplantasi neural stem sel
Neural stem sel memberikan efek terapeutik dengan mengganti sel yang hilang secara langsung. Transplantasi jarang menghasilkan transplant yang membentuk diferensiasi terminal neuron. Hal ini menjadi kendala untuk mengaplikasikannya dalam penggantian sel, namun juga dapat memberi dampak positif sebagai komponen biologis.
Indikasi pertama dari efek anti-inflamatori neural stem sel didapatkan melalui percobaan transplantasi pada mencit dalam Experimental Autoimmmune Encephalomyelitis (EAE). Hasil penelitian menunjukkan transplantasi intraventrikuler neural stem sel mampu mengurangi inflamasi otak tanpa demielinasi. Adanya efek positif dari transplantasi neural stem sel dimediasi oleh efek anti-inflamatori. Penelitian selanjutnya menunjukkan komponen immunomodulator neural stem sel dalam EAE pada mencit memberikan hasil yang baik terhadap inflamasi otak dalam hewan yang ditransplantasikan dengan berkurangnya demielinasi dan hilangnya akson. Efek immunomodulatori oleh neural stem sel memacu apoptosis sel T helper tipe I menjadi bergeser ke sel T helper tipe II. Efek imunosupressif yang non spesifik menyebabkan neural stem sel mengaktivasi proliferasi sel T. Masuknya neural stem sel secara transient pada organ limfoid periferal, akan berinteraksi dengan sel T untuk mereduksi encephalitogenisitasnya. Hal ini menunjukkkan bahwa efek positif injeksi neural stem sel intravenus dalam EAE dimediasi oleh mekanisme immunosupressif menghasilkan pengurangan sel imun yang berinfiltrasi ke sistem saraf pusat dan menyebabkan kerusakan sistem saraf pusat secara perlahan. Percobaan kokultur yang menyerupai interaksi secara langsung dari sel nodus limfe dan neural stem sel in vivo menunjukkan penghambatan nyata dalam EAE, aktivasi sel T, dan proliferasi neural stem sel. Efek supresif neural stem sel pada sel T disertai dengan supresi secara nyata oleh sitokin proinflamatori. Mekanisme antiinflamatori non spesifik mungkin hal yang penting dalam aplikasi terapi transplantasi dalam mediasi imun terhadap suatu penyakit, sehingga mampu melindungi sistem saraf pusat inang dan sel cangkok dari serangan imun yang berlebih.


Penelitian terbaru menunjukkan efek imunosupressif yang sama pada stromal sel sumsum tulang belakang dalam EAE, sebagai sumber sel lain yang potensial untuk terapi Multiple Sclerosis (MS). Sel stromal sumsum tulang dapat berasal dari pasien, yang dibiakkan secara in vitro dan direintroduksi secara intrathecal sebagai cangkok autolog. Data klinis awal dalam terapi ini tidak menunjukkan gejala  komplikasi.



2.      Efek neuroprotektif neural stem sel
Efek imunosupressif dari neural stem sel yang ditransplantasikan melindungi otak dari dampak proses penghilangan sel akibat autoimun dalam EAE. Efek neuroprotektif secara umum dapat diamati dalam model percobaan terhadap penyakit nonautoimun yang lain. Neural stem sel membantu neuron dopaminergis dari sistem mesostriatal pada hewan percobaan Rodentia yang menderita Parkinson. Penemuan ini menunjukkan bahwa neural stem sel memberikan mekanisme terkait untuk mengatasi disfungsi neuron. Efek ini penting dalam penyakit neurologis yang lain. Neural stem sel yang ditanam pada biodegradable scaffold sintetik dan dicangkok ke sumsum tulang belakang mencit dewasa menginduksi peningkatan pergerakan hewan dengan reduksi nekrosis pada sekeliling parenkim melalui pencegahan inflamasi, pembentukan karang glia dan hilangnya sel sekunder ekstensif.
 Penemuan terkini dalam percobaan mencit dengan Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) menunjukkan pergeseran target terapeutik dari transplantasi neural stem sel dari penggantian neuron ke pembelahan neuron. Efek neuroprotektif dari transplantasi neural stem sel teramati pada percobaan terhadap penyakit neurodegradasi yang lain. Pada mencit mutan yang mengalami degenerasi neuron Purkinje, memiliki kemampuan bertahan hidup selama 4-5 minggu. Neural stem sel yang ditransplantasikan membantu fungsi sel Purkinje inang dan meningkatkan koordinasi gerakan. Injeksi subretina dari neural stem sel manusia memungkinkan perlindungan menyeluruh pada penglihatan hewan percobaan yang menderita degenerasi retina. Oleh sebab itu, prinsip yang penting untuk menggunakan komponen neuroprotektif neural stem sel dalam kajian klinis adalah langkah awal untuk mengimbangi respon imunologis degeneratif atau patogenesis traumatis. Hal ini penting untuk mencegah atau memperlambat perkembangan penyakit dan mengurangi kebutuhan untuk penggantian sel berikutnya.



3.      Efek neurotropik transplantasi neural stem sel
Kemampuan reparasi sel degeneratif yang tidak memadai pada sistem saraf pusat dihasilkan dari ketidakmampuan progenitor lokal untuk merespon secara tepat penyakit yang ada, mengganti sel yang rusak, dan juga hilangnya kemampuan regenerasi dari akson yang rusak. Terapi neural stem sel merupakan salah satu cara penyembuhan dengan cara meningkatkan kemampuan otak inang untuk memperbaiki sendiri sel-sel yang rusak atau hilang.
Transplantasi neural stem sel setelah pemotongan sumsum tulang dewasa, akan menginduksi lingkungan yang permisif untuk regenerasi akson. Seperti pada pola regenerasi retina, transplantasi neural stem sel memacu pertumbuhan neurit pada saraf optis. Pada beberapa kasus, efek ini dimediasi melalui induksi matriks metalloproteinase yang mendegradasi penghalang matriks ekstraseluler. Adanya molekul tersebut pada permukaan sel memungkinkan akson berkembang di sepanjang karang glial.
Transplantasi sel olfaktori yang terselubungi, pada sumsum tulang belakang yang terpotong juga mampu memacu regenerasi aksonal dalam saluran serat panjang dan mengembalikan fungsi yang hilang. Mekanisme ini melalui pembentukan jalur yang lurus , sehingga pertumbuhan akson melalui saluran neural bersifat permisif. Hal ini dapat memacu perkembangan sel akson yang menjulur, remielinasi, dan vaskularisasi luka pada sumsum tulang. Pembentukan kembali substansi endogenous dari penggabungan struktur otak dapat diamati pada saat neural stem sel ditransfer oleh biodegradable scaffolder ke daerah degenerasi otrak ekstensif yang disebabkan hipoksia.
Penelitian terkini menunjukkan neural stem sel yang ditransplantasikan dapat meningkatkan neurogenesis endogenus dalam kondisi patologis. Mencit yang diekspos opioid sebelum lahir mengurangi kemampuan untuk belajar dan berasosiasi dengan reduksi neurogenesis. Transplantasi neural stem sel meningkatkan fungsi belajar dan neurogenesis otak inang pada Hippocampus. Efek neurotropik yang mirip tampak pada penuaan fisiologis. Neurogenesis dalam sel granula yang bergerigi pada pertengahan umur, setelah ditransplantasi dengan neural stem sel mampu menstimulasi neural stem sel endogenus dalam zona subgranuler untuk memproduksi sel granula bergerigi yang baru. Molekul yang mungkin berperan dalam peningkatan endogenus otak adalah neurotrophin. Pengaturan majemuk neurotrophin sebagai mediator dalam regulasi siklus sel, ketahanan sel dan diferensiasi selama pembiakan dan masa dewasa membuat molekul tersebut berpotensi dalam regulasi endogenus untuk proliferasi neural stem sel dan diferensiasi otak yang terluka. Sebagai contoh, neurothrophin yang disekresikan oleh neural stem sel membantu pemacuan akson kortikospinal setelah ditambahkan pada sistem kokultur organotipik yang mengandung potongan korteks otak dan sumsum tulang belakang.
   

Daftar Pustaka



Ben Shaanan TL. Ben-Hur T. Yanai J. Transplantation of neural progenitor enhances production of endogenous cells in the impaired brain. Mol Psychiatry. 2008. 12 : 221-231.

Eistein O, Finstein N, Vaknin L, et al. Neural precursor attenuate encephalomyelitis by peripheral imunosuppression. Ann Neurol. 2007. 61(3) : 209-218.

Einstein C, Ben-Hur T. The changing face of neural stem cell theraphy in neurological diseases. Arch Neurol. 2008. 65 : 4.

Fiona E, O’Keefee, Scott SA, et al. Induction of A9 dopaminergic neurons from neural stem cells improve motor function in an animal model of Parkinson’s disease. Brain. 2008. 131 : 630-641.

Karissis D, Kassis I, Kurkalli BG, Slavin S. Immunomodulation and neuroprptection with mesenchymal bone marrow stem cells (MSCs) : a supressed treatment for multiple sclerosis and other neuroimmunological/neurodegenerative disease. J  Neurol Sci. 2008: 265.

Levesque MF, Neuman T, Rezak M. Therapeutic microinjection of autologous adult human neural stem cells and differentiated neurons for parkinson’s disease ; five-year post-operative outcome. The Open Stem Cell Journal. 2009. 1 : 20-29. (1-2) : 131-135.

Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells for the treatment of neurological disorders. Nature. 2006. 441(7097): 1094-1096.

Raisman G, li Y. Repair of neural Pathways by olfactory ensheating cells. Nat Rev Neurosci. 20009. 8(4) : 312-319.

Smart N. Riley PR. The stem cell movement. Cir Res. 2008. 102 : 1155-1168.